Tarihten Günümüze HPV ve Kanser

İnsan papilomavirüsü infeksiyonu, hpv ile ilgili bulgular 2000 yıl öncesine kadar gitmesine rağmen , ancak cinsel yoldan bulaşıcılığı 1950' lerde onaylanmıştır. 

 HPV farklı genotipleri olan, hastalıklarla olan ilişkisine göre düşük risk ve yüksek risk olarak ayrılabilen, bir grup heterojen virüs içerir. Epitel yüzeyleri farklı şekillerde infekte edebilen yaklaşık 120 çeşit (şu ana kadar) HPV bulunmaktadır. Bunlardan birkaç tanesi dünya çapında kadınlarda en çok görülen bir çeşit malign tümör olan servikal kanser (rahim ağzı kanseri) nedenlerindendir.

Deri siğilleri şeklinde HPV enfeksiyonu, MÖ 500' lü yıllardan önce tanımlanmış olmasına rağmen, genital kanserle bağlantısı kurulana kadar bu virüslere ilgi artmamıştır. Yüzyıllarca genital siğillerin varlığıyla bağlantısı bulunan HPV' nin  bulaşması cinsel ilişkiyle bağdaştırılmasına rağmen sadece 1950 de Barret, Silber ve McGinley tarafından, Amerikalı askerlerde Kore’li kadınlarla ilişkide bulunduktan sonra peniste genital siğil-kondilom bulunması üzerine, cinsel bulaşıklılığı kabul edilmiş ve cinsel ilişki ile geçen hastalıklar sınıfına alınmıştır.

Papovaviridae’ nin iki generasından biri olan HPV, hem keratine hem de mukosa squamos epithel hücrelerine bulaşma ve çoğalma yeteneğine sahiptir. Çoğu genotip deriden bulaşmasına rağmen bazen mukotropik olup oral kaviteyi, ağızı ve ürogenital sistemi enfekte edebilirler.

Human Papillomavirus Hpv Condyloma Genetik Yapısı

HPV neredeyse insan vücudunun her yüzeyinde çoğalabilir. Sonra da DNA' sını insan genomik DNA' sına entegre edebilir. HPV enfeksiyonu yaygın olarak görülse de, bütün vakalarda kanser yapmaz. Aslında enfeksiyon genel kondilomlardan  serviks, anüs ve larinks kanserleri gibi malign hastalıklara kadar pek çok  farklı soruna sebep olabilir.

HPV herbiri oksahedral simetri ve her biri ortalama 52-55nm  çapta 72 kapsomerden oluşan kapsidlerden oluşur. Virüsün tahmini ağırlığı 5x106 Da olup çift sarmal DNA dan oluşan 8kb boyutundaki kodlama proteinli moleküllerden oluşur. HPV genomunun moleküler organizasyonu virüsün değişik çeşitleri arasında iyi korunur. Açık okuma alanları (ORF) erken(E) ve geç (L) proteinler için kodlama yapan alanlara ayrılmıştır. Doğası gereği  üst üste gelen ORF' nin, kopyalanan messenger RNA (mRNA) komplekstir ve hangi transkriptin hangi protein için kodlama yaptığı net değildir. ORF ler aynı sarmalda bulunur ve aynı sarmaldan çözümlenir ve dolayısıyla hepsi 5’ten 3’e aynı yönde okunur.

HPV genomunun erken alanında en azından 7 protein vardır. En çok inceleneni E6 ve E7’dir. Bunlar insan keratinositleri için önemli olup, basal veya parabasal hücrelerde üretilirler.

E4 proteini subrabasal olarak diferansiye hücrelerde üretilir. Enfeksiyonda erken bulunur ama ileriki fazlarda da akümüle olabilir. E5 membrana bağlı hidrofilik protein olup hücre transformasyon potansiyeline sahiptir. Bu potansiyel epidermal büyüme faktörleri tarafından artırılır.

 E2’nin HPV’nin hayat devrinde iki rolü bulunur. Servikal kansere dönüşüm aşamasında yüksek risk HPV 16’daki E2 geninin disrupsiyonunun önemli bir haberci olduğu önerilmiştir. E2 transkripsiyonu erken indükler ve 5 dak. sonunda transaktif parçası ve 3 dak. sonunda binding parçası bulunur. Buna rağmen E2 nin keratinosit diferansiyasyondaki rolü az anlaşılmıştır.

Geç proteinler L1 ve L2 viriyonun major ve minor kapsid proteinleridir. L1 yüksek diferansiye edilmiş yüksek katmanlarında bulunur. Bu proteinler epitel hücrelerinde yapıldığı için bağışıklık sistemi tarafından tanımlanmaları zordur.

HPV Enfeksiyon Süreci

HPV basal hücre seviyesindeki skuamöz epitheli delerek basal hücre seviyesini enfekte eder. Ev sahibi hücreye girişten ve deşifre ettikten sonra, viral genom nukleusa göç eder ve burada transkripsiyon, DNA replikasyonu  meydana gelir.

Erken genler tek bir promoterden kopyalanır ve transkriptler değişik diferansiyasyon işlemine maruz tutulur. Bu 7 erken protein için mRNA oluşturur. Bunlardan bazıları regulatör proteinlerdir. Bunlar transactif özelliklerine sahip olup genleri deprese edip bazı hücresel enzimlerin ve hücresel DNA sentezinin stimüle edilmesine sebep olurlar. Bu hücrelerin nucleusunda, viral genom otonom plasmid olarak çok yavaş replike eder. Buna rağmen, değişik diferansiye edilmiş hücrelerden oluşan skuamöz epitelin dış katmanlarında viral genomun tam ekspresyonu ve DNA sentezi olur.

Geç genler ikinci bir promoterden tercüme olurlar. Geç genler strüktürel proteinler olan L1 ve L2’yi deşifre ederler. Bunlar değişik post translasyonal modifikasyonlardan sonra nukleusa viriyonlar tarafından birleştirilen nukleer lokalizasyona doğru yönlendirilirler.

Patogenez, Viral Strüktür

Papillomavirüsler ikosahedral simetriye sahiptirler ve kapalı değildirler. 72 kapsomer genomu sarar. Virüsün dış protein kotunu major ve minor capsid poteinleri oluşturur. Kapalı çift sarmal dairesel HPV genomunu yaklaşık 800 baz çift oluşturur.

HPV için kodlama bilgisi bir sarmalda vardır. Transkripsiyonun tek bir promoter bölgesinden saat yönünde olduğuna inanılır. HPV genomu 2 major bölgeden oluşur. Erken bölge (E1-8) transkripsiyon, plasmid replikasyonu ve transformasyondan sorumlu genlerden oluşur. Geç bölge kodlarında major (L1) ve minör (L2) kapsid protenleri ve kontrol bölgesi, regulatör elementler için transkripsiyon ve replikasyon bulunur.

Enfeksiyon  Oluşumu

Epitelin hafif travmadan sonra replikasyon için terminal olarak differensiye edilmiş hücrelerin oluşturulmasıyla HPV virüsünün vücuda girdiğine inanılır. Geç bölge genleri, epithelin yüzeyine yakın differensiye edilmiş hücrelerin ortaya çıkmasına sebep olurlar. Erken bölge genleri epithelin basal hücrelerinde ortaya çıkarlar ama bu hücreler geç genler tarafından yapılan kapsid proteinleri üretmedikleri için virüsü üretemezler.

Bütün HPV tipleri yalnızca ev sahibi hücrenin nukleusunda çoğalırlar, ama HPV tiplerinin hücreleri hangi mekanizmayla trasforme ettikleri bilinmemektedir. Çoğu araştırma HPV-16 ve HPV-18 e odaklanır. Bu virüsler anogenital karsinom ile sık sık bağdaştırılırlar. HPV genomu benıng HPV plasmidlerinde ekstrakromosal epizom veya plasmid olarak çoğalır. Buna rağmen viral DNA genelde ev sahibinin maling HPV lesyonlarındaki kromozoma entegredir. E6 ve E7 genleri HPV mediate edilmiş kansere dönüşüm ile  bağlıdır. HPV16 ve yüksek seviye lezyonlar arası pozitif bağlantı kuran başka bir araştırmaya göre, sigara içmek gibi başka kofaktörler HPV enfekte hücrelerin neoplastik progresyona doğru ilerlemesinde gerekebilir.

Bütün HPV' ler derinin mukoz membranlarını enfekte eder. Buna rağmen HPV' nin birkaç formu kendilerini ayrı birer hücre türü olarak yerleştirebilirler. Bu yüzden HPV' ler 3 kategoride incelenirler. Bunlar genital mukosal ve nongenital kutanöz tipler ve spesifik epidermo verruciformistir. Gözle görülür genital siğiller  olan insanlar aynı anda birden fazla çeşit HPV tipiyle enfekte olabilirler.

Çoğu HPV enfeksiyonları asemptomatiktir ve belirti vermeyebilir. Ama lezyonlar enfeksiyondan  virusu tipine, kişinin bağışıklığına göre değişkenlik göstermek üzere 1 hafta ile 4-6yıl sonraki zaman çerçevesinde ortaya çıkmaya başlarlar. Çoğunlukla 1-3 ay sonra ortaya çıkarlar. Onkogenik HPV' lerde kansere dönüşüm  nadir olarak enfeksiyondan hemen sonra ortaya çıktığı görülmüştür.

 HPV-6 ve HPV-11 genital siğiller  ile en sık bağlanan tiplerdir. Servikal intraepitelial neoplazi (CİN) ve HPV arasındaki ilişkilerin güçlü olmasına ters olarak HPV ve skumöz epithel lezyonları arasındaki ilişki daha az nettir. Bir araştırmanın buluntularına göre HPV ovarian skuamöz intraepiteilial kanserin   ( not: bir çeşit yumurtalık kanseri) oluşumuyla bağdaştırılabilir.