Kolesterol Biyosentezi

Kolesterol Biyosentezi

Kolesterol en çok karaciğerde olmak üzere hemen her dokuda sentez edilir. Organizmanın kolesterol ihtiyacının en büyük kısmı kolesterol biosentezi ile sağlanır. Kolesterol biyosentezinde kolesterol molekülü izopenteryl pirofosfat ve onun izomeri olan dimetilallil pirofosfat monomerleri ile ilgili bir dizi prenil (dehidroizopren) transfer reaksiyonlarında polimerize olan 6 izopren ünitesinden sentez edilir.
Kolesterol sentezinin ön maddesi asetil-CoA olup bu sentez mevalonik asit ve squlen üzerinden yürür. Başlangıçta bir mol asetil-CoA bir mol asetoasetil-CoA ile kondanse olur ve 3-hidroksi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) oluşur. Daha sonra HMG-CoA, HMG-CoA redüktaz adlı enzimin ve NADPH'ın etkisiyle, mevalonik asit (3,5-dihidroksi-3-metilvalerik asit)'e indirgenir. Aşağıda kolesterol biyosentezi Asetil-CoA'dan başlayarak gösterilmiştir.

Mevalonat üç ayrı kinaz tarafından fosforile edilerek 3-Fosfo-5-pirofosfo mevalonat'ı oluşturur. Yapıda 5. karbondaki pirofosforil grubu prenil molekülleri transfer edildikçe ayrılır. Yapıdan 3 fosfat ve bir CO2'in ayrılması ile de izopenteril pirofosfat oluşur. Bir izomeraz bunu dimetil allil pirofosfata izomerize eder. Bundan sonra prenil transferi gerçekleşir. Bu transfer için izopenterylpirofosfat ve dimetilallil pirofosfatın ortamda dengeli bir karışım oluşturmaları gereklidir.

Prenil transferaz enzimi izopenteril pirofosfat'ın 4-dimetilallil pirofosfat 1. karbonları ile kondenzasyonunu sağlayarak geranilpirofosfat oluşturur. Bir diğer prenil molekülü zincire katılarak karbon zincir uzar ve farnesil pirofosfat meydana gelir. Daha sonra 2 molekül farnesil pirofosfat squalen'e dönüşür. Reaksiyonda iki mol PPi serbest hale geçer. Bir numaralı karbon indirgenir ve bu reaksiyon için de NADPH gereklidir.
Özetle kolesterol sentezinin mevalonik asitten skualene kadar olan safhasında meydana gelen ara ürünler sırasiyle; 5-fosfomevalonik asit, 5-pirofosfomevalonik asit, 3-izopentenil pirofosfat, dimetilallil pirofosfat, geranil pirofosfat, garnesil pirofosfattır. İki molekül farnesil pirofosfatın indirgenerek kondansasyonu ile bir izoprenid olan skualen meydana gelir.

Skualenden, skualenin hidroksilasyonu ve halka kapanması reaksiyonlarından sonra, lanosterol oluşur. Lanosterol'ün kolesterole dönüşümüne kadar en az 25 reaksiyonun olduğu bildirilmektedir. Lanosterolden 3 metil grubunun CO2 şeklinde ayrılması ile zymosterol oluşur. Zimosterolde çift bağ yer değiştirerek desmosterol'ü ve desmosterolün yan zincirindeki çift bağın hidrojenasyonu ile kolesterol meydana gelir.
Normal kan plazmasında ortalama olarak % 200 mg total kolesterol bulunur. Bunun 2/3 kadarı ester kolesterol ve 1/3’ü serbest kolesterol halindedir. Ester kolesterolde kolesterolün büyük bir kısmının hidroksil grubu oleik asitle daha az bir kısmının hidroksil grubu ise palmitik ve stearik asitlerle esterleşmiştir. Kan plazmasındaki serbest kolesterol, dokularla plazma arasında devamlı olarak alınıp verilir. Bu sebeple, kan plazmasının kolesterol düzeyindeki değişiklikler organizmanın kolesterol durumu hakkında bir fikir verir.

Kolesterol memelilerde dışkı ile atılan sterollerin, safra asitlerinin ve steroid hormonların biyosentezinde öncül maddedeir. Kolesterol karaciğerden özellikle safra ile salgılanır, barsaklara geçer ve emilir. Emilen kolesterol lenf ve kan yolu üzerinden karaciğere gelir ve tekrar safra ile salgılanır. Yani kolesterol entero-hepatik dolaşıma uğramaktadır.